刚结束不久的小长假，可以说与「快乐餐」适配度百分百。炸鸡、薯条，再配上一杯奶茶，快乐double。平时还想着控制一下，到了假期，嘴巴一「开心」，什么热量、脂肪、糖分，先放到一边再说。 然而，来自哈佛大学等机构的研究团队最新发表于Science的一项研究却给这种快乐狠狠泼了盆冷水。 研究团队发现， 高脂饮食会让结直肠癌细胞合成更多神经酰胺，进而激活YAP信号，使癌细胞进入一种类似肠道修复、再生的「干细胞状态」，从而更容易向肝脏转移。但这种促转移作用并不依赖原发肿瘤变大。阻断神经酰胺的合成，可以降低YAP活性以及这种「再生状态」，进而减少结直肠癌向肝脏转移 。 DOI：10.1126/science.adw8520 研究团队首先建立了结直肠癌类器官移植模型。实验前，小鼠先连续吃8周普通对照饮食或高脂饮食，随后他们把结直肠癌类器官移植到小鼠结肠里，再继续观察肿瘤的发展。 结果，吃 高脂饮食的小鼠生存时间更短，肝脏中的转移灶也明显更多 。然而，到了实验终点， 两组小鼠的原发结肠肿瘤大小并没有明显差别 。 也就是说， 高脂饮食对结直肠癌的危害，未必是先把原发肿瘤「养得更大」，却让癌细胞变得更「会跑」、更容易转移到肝脏 。 而且，这个现象不只出现在一种肿瘤模型里。研究者换了不同遗传背景的结直肠癌模型，仍然观察到了类似的肝转移增加。 高脂饮食明显增加结直肠癌肝转移 随后，他们对肿瘤进行了单细胞RNA测序。结果发现， 高脂饮食明显扩增了一类特殊的癌症干细胞 。 这群细胞具有很强的YAP信号，同时开启了一套类似组织受伤后修复时出现的「再生程序」 。 研究者把它称为 YAP驱动的再生状态（YAP-DR） 。 在高脂饮食组里，处于这种状态的癌细胞比例增加了两倍以上 。 研究者进一步找到了Basp1这一细胞标志物。他们把Basp1高表达和低表达的细胞分选出来，再移植到小鼠结肠。 结果， Basp1高表达细胞形成的肝转移明显更多，而两组原发肿瘤的大小却没有显著差异。如果特异性地清除肿瘤中的Basp1高表达细胞，肝转移也随之明显减少，但原发肿瘤大小依旧没有明显变化 。 高脂饮食增加肿瘤中的YAP驱动再生状态和Basp1表达 不仅如此，他们还在高脂饮食来源的肿瘤细胞里，找到了249种明显升高的脂质。其中最突出的类别之一，就是 神经酰胺（ceramide） 。神经酰胺本身是一类鞘脂。细胞不仅可以拿它来构成膜结构，它还可以直接参与信号调控。 并且，高脂饮食造成的这种变化似乎不会随着饮食停止立刻消失。研究者把曾经暴露于高脂饮食环境中的肿瘤细胞重新取出来，再移植给吃普通饮食的小鼠。这些细胞依然产生了更多肝转移，其中的神经酰胺水平也依旧偏高。 换句话说， 高脂饮食曾经留下的代谢改变，可能会在肿瘤细胞里保持一段时间 。而空间脂质组学进一步显示， 升高的神经酰胺主要集中在肿瘤区域，不是单纯来自周围正常肠组织 。 高脂饮食让肿瘤细胞中的神经酰胺持续升高 从机制上来说，高脂饮食会给结肠肿瘤细胞提供脂肪酸原料，促使肿瘤内部启动神经酰胺的从头合成，生成的长链/极长链神经酰胺能够激活PP2A蛋白，让YAP蛋白发生去磷酸化而活化，进而开启YAP驱动的肠道再生相关转录程序，催生带有Basp1标记的YAP‑DR高表达肿瘤干细胞。 这类细胞几乎不影响原发肿瘤的生长，但具备很强的转移定植能力，会推动结直肠癌向肝脏发生转移；如果抑制神经酰胺合成关键酶DEGS1，就会削弱YAP的活性，降低这套再生程序的表达，从而遏制转移。 反过来，减少神经酰胺降解、让神经酰胺不断蓄积，则会进一步强化YAP信号，加剧肿瘤转移。 高脂饮食促进结直肠癌转移的机制示意图 总体而言，上述研究揭示了， 高脂饮食会让肿瘤中一类更易转移的特殊癌细胞增多，使癌细胞更容易向肝脏扩散，却不一定让原发结肠肿瘤长得更大。即便之后恢复正常饮食，这种促转移倾向仍可能持续一段时间 。 参考资料： [1]Goswami S, Zhang Q, Yildiz AB, et al. Ceramide synthesis mediates colorectal cancer metastasis through a YAP-driven regenerative program. Science. 2026;393:eadw8520. doi:10.1126/science.adw8520. 撰文 | 星子/JY 来源 | 梅斯学术 编辑 | VOX 特别